파킨슨병의 위험이 되는 LRRK2 유전자 변이

마이크로글리아는 신경세포에서 이상 시누클레인을 뽑아내고 대신 미토콘드리아를 공급하는

미크로글리아가 응집된 아밀로이드 베타나 시누클레인을 청소해주는 것은 예로부터 알려져 있으며, 이 과정을 조절하는 것은 신경변성 질환의 한 열쇠가 될 것으로 연구가 진행되고 있습니다. 다만 미세먼지도 대식세포의 일종이기 때문에 세포 밖으로 배출된 이상 단백질을 탐식해서 제거한다고 생각했습니다. 파킨슨병(PD)인 시누클레인이나 알츠하이머병인 Tau의 경우 세포가 죽은 후의 청소부라는 이미지를 가지고 있었습니다.

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논문소개

그런데 오늘 소개하는 룩셈부르크 시스템생물의학연구소의 논문은 미크로글리아가 살아있는 신경세포에서 이상 시누클레인을 뽑아낼 뿐만 아니라 건강한 미토콘드리아를 공급해 신경세포를 돕는다는 놀라운 결과로 지난 7월 25일 Neuron에 온라인 게재됐다.

제목은 Microglia rescue neurons from aggregate-induced neuronal dysfunction and deathrough tunneling nanotubes(미크로글리아는 응집 단백질에 의한 신경 이상과 세포사를 나노튜브의 터널을 형성하여 돕는다)이다.

해설과 고찰

우선 실험계지만 뇌에서 뽑아낸 신경세포에 α-시누클레인을 프리온처럼 집어넣게 하고, 이로 인해 미토콘드리아의 산화적 인산화 시스템을 중심으로 유전자 발현 변화가 유도돼 최종적으로 세포사가 일어나는 것을 확인하고 있다.

다음으로 이 배양계에 뇌에서 조정한 미크로글리아를 더하면 신경세포 이상과 세포사를 억제할 수 있는데, 이 배양을 자세히 관찰하면 미크로글리아가 신경돌기에 수많은 미소한 팔과 같은 돌기를 뻗어 세포질과 세포질이 연결된 터널을 형성하고 있음을 발견한다.

이 터널을 통해 응집 시누클레인이 미크로글리아로 유입되는 것이 아닐까 착상하고, 라벨한 시누클레인의 수송을 조사하면, 기대대로 터널을 통해 시누클레인이 신경세포로부터 미크로글리아로 액티브하게 수송되고 있는 것이 확인된다. 그리고, 이 액티브한 수송은 RAC 시그널을 통한 세포내의 액틴의 재구성에 의해 일어나고 있는 것을, 다양한 저해제를 통한 실험으로부터 밝혀낸다.

더욱이 실제 뇌 속에 응집 시누클레인을 로딩한 신경세포를 삽입해 이 신경세포의 흥분을 조사하면, 시누클레인에 의해 저하되어 있던 신경의 흥분성이 주위의 미크로글리아의 도움을 받아 정상화되고 있는 것을 확인하고 있다.

이상의 결과에서도 놀라는데, 이 연구에서는 미토콘드리아와 신경세포를 공동배양함으로써 응집단백질에 의해 유도되는 미토콘드리아 이상에 기인하는 활성산소의 상승이 경감되는 메커니즘을 추구하여 응집에 의한 스트레스가 경감될 뿐만 아니라, 동일한 터널을 사용하여 미토콘드리아에서 신경세포로 정상 미토콘드리아가 이송되는 것을 보여준다.

실제로 이렇게 이송되는 미토콘드리아가 세포의 활성산소를 정상화하고 있음을 보여주기 위해 미리 미토콘드리아 기능을 억제한 미토콘드리아와 함께 배양하는 실험을 진행해 세포의 정상화가 이송된 미토콘드리아에 의한 것임을 밝히고 있다.

마지막으로 파킨슨병의 위험이 되는 LRRK2 유전자 변이를 가진 미크로글리아를 공배양하는 실험에서 이 변이에 의해 응집 단백질의 추출이 저하되는 한편, 미토콘드리아의 이송은 촉진된다는 것을 보여 새로운 시점에서 위험 유전자의 해석을 진행할 필요가 있음을 보여준다.

정리

결과는 이상으로, 바로 미크로글리아가 신경세포의 서포트 스탭으로서 세포내의 신진대사에 관련되게 되는데, 실제로 이 기구가 존재한다면 신경세포를 보호하는 초기 단계의 이야기라고 생각한다.

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